每經(jīng)記者｜許立波

　　乙肝治療領(lǐng)域迎來歷史性突破。

　　近日，葛蘭素史克(GSK)宣布，其反義寡核苷酸(ASO)藥物貝普若韋生(Bepirovirsen)已在日本獲批上市，用于治療既往接受過至少6個(gè)月核苷(酸)類似物治療且符合預(yù)先設(shè)定的病毒學(xué)指標(biāo)的成年慢性乙型肝炎(CHB)病毒感染患者，以達(dá)到功能性治愈的目的。

　　據(jù)悉，這是Bepirovirsen在全球范圍內(nèi)的首次獲批。就該乙肝新藥在國內(nèi)的注冊進(jìn)展，GSK方面回復(fù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者(以下簡稱每經(jīng)記者)，憑借其創(chuàng)新機(jī)制及解決乙肝疾病領(lǐng)域重大未被滿足需求的潛力，Bepirovirsen獲全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，包括獲得美國食品藥品管理局快速通道、優(yōu)先審評和突破性療法認(rèn)證，被中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)納入突破性治療藥物和優(yōu)先審評審批程序，以及獲日本SENKU(先驅(qū))認(rèn)定。

　　“基于B-WellⅢ期臨床試驗(yàn)所顯示的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的功能性治愈率，中國國家藥品監(jiān)督管理局正式受理了Bepirovirsen上市申請，并有望于2027年獲批?！盙SK方面表示。

　　乙肝迎來功能性治愈新藥

　　病毒性肝炎是全球性重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，乙型肝炎更是我國重點(diǎn)防控傳染病。我國目前約有7500萬慢性乙肝病毒(HBV)感染者，其中約59.8%的感染者知曉自身感染狀態(tài)，而在已確診且符合抗病毒治療指征的人群中，僅有約17.3%的患者正在接受抗病毒治療。我國乙肝的整體診斷率和治療率仍處于較低水平。

　　首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心主任醫(yī)師閆杰向每經(jīng)記者介紹，乙肝之所以難以根治，與病毒特殊的生存方式有關(guān)。乙肝病毒除了會(huì)進(jìn)行活躍的繁殖和復(fù)制，還能以共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(脫氧核糖核酸)分子，即cccDNA(共價(jià)閉合環(huán)狀DNA)的形式，長期潛伏于肝細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)cccDNA處于相對靜止?fàn)顟B(tài)、不表現(xiàn)出明顯生物學(xué)活性時(shí)，現(xiàn)有藥物很難發(fā)現(xiàn)并將其清除。一旦病毒重新活躍，又可能繼續(xù)造成肝臟損傷。

　　閆杰介紹，乙肝抗病毒藥物主要分為兩類。一類是口服核苷(酸)類似物，通過干擾乙肝病毒基因鏈的復(fù)制，阻止其產(chǎn)生新的病毒。這類藥物能夠強(qiáng)力抑制活躍復(fù)制的病毒，但對潛伏狀態(tài)的cccDNA作用有限，因此不少患者需要長期甚至終身服藥。

　　另一類是干擾素，主要通過調(diào)節(jié)人體免疫功能，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對乙肝病毒的清除能力。閆杰表示，干擾素總體有效率較低，僅有約10%至20%，且可能引起發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)，白細(xì)胞或血小板減少等不良反應(yīng)，部分患者還可能出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、皮膚病或腎臟疾病。

　　“總體而言，乙肝有兩個(gè)突出特點(diǎn)：第一，難以根治；第二，可能導(dǎo)致肝硬化、肝癌等嚴(yán)重且不可逆的終末期事件?，F(xiàn)有藥物雖然可以長期抑制病毒，但仍難以實(shí)現(xiàn)真正意義上的根治。這也是全世界持續(xù)關(guān)注乙肝防治和新藥研發(fā)的重要原因?！遍Z杰表示。

　　作為全球首個(gè)獲批用于慢性乙肝功能性治愈的藥物，Bepirovirsen為打破乙肝難以根治這一困境帶來了希望。閆杰向每經(jīng)記者介紹該藥物的機(jī)制時(shí)表示，作為一種ASO療法，Bepirovirsen可與乙肝病毒RNA(核糖核酸)中的特定片段配對，兩者配對之后可發(fā)揮核糖核酸酶H(RNase H)切割降解作用，從源頭抑制病毒蛋白合成。此外，一些新的研究發(fā)現(xiàn)，Bepirovirsen同時(shí)還能激活人體對乙肝病毒的特異性免疫反應(yīng)。

　　那么，Bepirovirsen所實(shí)現(xiàn)的功能性治愈究竟意味著什么？閆杰解釋，功能性治愈并不等同于將乙肝病毒從人體內(nèi)徹底清除，乙肝病毒能以cccDNA的形式存在，現(xiàn)有手段很難將其發(fā)現(xiàn)并徹底清除。

　　也正是基于這一現(xiàn)實(shí)，醫(yī)學(xué)界提出了功能性治愈的概念。

　　所謂功能性治愈，是指通過治療將人體血液中能夠檢測到的、與乙肝病毒活動(dòng)或存活相關(guān)的指標(biāo)清除，使病毒不再表現(xiàn)出明顯的生物學(xué)活性和致病能力。也就是說，患者體內(nèi)可能仍然存在cccDNA，但乙肝病毒對人體造成損傷的功能已經(jīng)被抑制，發(fā)生肝硬化、肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重后果的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)顯著降低，因此稱為功能性治愈。

　　距離攻克乙肝仍有差距

　　今年5月末，GSK披露了Bepirovirsen的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。合并數(shù)據(jù)顯示，在基線HBsAg(成人乙肝表面抗原)不超過3000IU/mL(國際單位/毫升)的研究人群中，Bepirovirsen組有19%的患者在停止所有治療至少24周后實(shí)現(xiàn)功能性治愈，安慰劑組為0%；在基線HBsAg不超過1000IU/mL的人群中，功能性治愈率進(jìn)一步升至26%，安慰劑組仍為0%。

　　每經(jīng)記者注意到，該藥物在中國患者亞組中表現(xiàn)更優(yōu)。數(shù)據(jù)顯示，在基線HBsAg不超過1000IU/mL的中國患者中，功能性治愈率高達(dá)35%。

　　安全性方面，GSK方面稱，上述臨床試驗(yàn)均顯示出Bepirovirsen可接受的安全性和耐受性特征。三類常見不良反應(yīng)為注射部位紅斑、局部疼痛及血液中肝酶暫時(shí)升高。

　　盡管患者呼聲很高，但閆杰仍提醒稱，應(yīng)理性看待這一乙肝新藥?！安簧僖腋位颊呱踔敛糠轴t(yī)生都對其抱有過于樂觀的期待，認(rèn)為它可能成為攻克乙肝的‘神藥’。但從目前公布的數(shù)據(jù)來看，它距離真正攻克乙肝仍有一定距離。”閆杰向每經(jīng)記者強(qiáng)調(diào)，即便是篩選后的優(yōu)勢人群，其功能性治愈率最高也僅約三成，這與讓所有乙肝患者都實(shí)現(xiàn)治愈的期望仍有很大差距。

　　不過，閆杰也充分肯定了新藥的臨床價(jià)值。“每一種新藥的上市，都相當(dāng)于為臨床治療增加了一件新的武器?！彼仡櫼腋沃委熓分赋?，從最初只有干擾素，到后來口服核苷類藥物的出現(xiàn)，臨床醫(yī)生通過探索不同藥物的組合療法，不斷推動(dòng)治療效果的提升。Bepirovirsen的上市，意味著臨床醫(yī)生手中有了ASO藥物、干擾素和核苷(酸)類似物三類“武器”。閆杰認(rèn)為，未來通過不同形式的聯(lián)合治療，有望進(jìn)一步提高乙肝患者整體的功能性治愈率。

　　國產(chǎn)乙肝新藥多點(diǎn)開花

　　Bepirovirsen的突破，也點(diǎn)燃了整個(gè)乙肝創(chuàng)新藥賽道的熱情。研報(bào)分析指出，我國乙肝抗病毒藥物市場規(guī)模預(yù)計(jì)在2030年將突破700億元，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長潛力。

　　事實(shí)上，中國在全球肝炎新藥研發(fā)中扮演著至關(guān)重要的角色。智慧芽數(shù)據(jù)顯示，截至目前，2026年全球已有3款肝炎新藥獲批上市。此外，全球肝炎創(chuàng)新藥研發(fā)管線在研項(xiàng)目約640項(xiàng)，其中中國在研管線約270項(xiàng)，并且中國原研創(chuàng)新藥在ASO、siRNA(小干擾RNA)等領(lǐng)域均有布局，顯示出多點(diǎn)開花的態(tài)勢。

　　每經(jīng)記者注意到，除了GSK新藥Bepirovirsen所代表的ASO技術(shù)路線，衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAM)是另一個(gè)備受關(guān)注的方向。這類新型藥物通過干擾乙肝病毒衣殼的組裝過程來抑制病毒復(fù)制。國內(nèi)企業(yè)中，廣生堂自主研發(fā)的CAM藥物GST-HG141已于2026年2月完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的全部受試者入組。特寶生物則在2026年4月以最高4.45億美元合作金額引進(jìn)了Aligos Therapeutics原研的CAM藥物ALG-000184，該藥目前處于Ⅱ期臨床階段，并已被CDE納入突破性療法。

　　今年5月26日，恒瑞醫(yī)藥啟動(dòng)了乙肝siRNA新藥HRS-5635治療慢性乙肝感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，成為全球首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的乙肝siRNA療法。該藥于去年5月被納入擬突破性治療品種公示名單。

　　除了藥物創(chuàng)新，乙肝防治體系的完善同樣關(guān)鍵。8月22日，2026年亞太經(jīng)合組織第三次高官會(huì)及相關(guān)會(huì)議期間，浙江省疾病預(yù)防控制中心副主任蔣健敏指出，我國乙肝防治已取得顯著成效，但面對較大的存量感染人群和持續(xù)的疾病負(fù)擔(dān)，僅靠單一技術(shù)或干預(yù)措施難以實(shí)現(xiàn)消除目標(biāo)，應(yīng)構(gòu)建覆蓋預(yù)防、篩查、診斷、治療和管理的全周期服務(wù)體系，并根據(jù)不同人群風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施分層管理。

　　GSK副總裁、中國總經(jīng)理余慧明從產(chǎn)業(yè)與創(chuàng)新視角指出，創(chuàng)新預(yù)防方案具備臨床效益、衛(wèi)生體系價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值，對減少全社會(huì)醫(yī)療開支、保護(hù)勞動(dòng)生產(chǎn)力具有戰(zhàn)略意義。她還表示，GSK不僅致力于加速慢性乙肝功能性治愈創(chuàng)新藥物的研發(fā)，更積極攜手各方構(gòu)建醫(yī)防融合實(shí)施路徑，進(jìn)一步提升社會(huì)各界對預(yù)防價(jià)值及長期健康和經(jīng)濟(jì)效益的認(rèn)識。