中新社深圳6月11日電 (記者 索有為)記者11日從深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院獲悉，由中國科學(xué)院院士顏寧領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)聚焦人體神經(jīng)系統(tǒng)中重要的電壓門控鈉離子通道Nav1.6，解析出其分別與蝎毒Cn2、芋螺毒素ɩ-RXIA和子彈蟻毒素Pc1a結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)揭示這三種激動(dòng)型多肽神經(jīng)毒素在鈉離子通道上令人意想不到的結(jié)合模式及其不同的調(diào)控機(jī)制。

　　相關(guān)研究成果于當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月10日發(fā)表在《自然》上。

　　人類神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)依賴于動(dòng)作電位的產(chǎn)生與傳播，而這一過程的起始，離不開電壓門控鈉通道(Nav)的精密調(diào)控，Nav1.6是神經(jīng)系統(tǒng)最重要的興奮性鈉通道之一，其功能異常與發(fā)育性癲癇性腦病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，是備受關(guān)注的藥物靶點(diǎn)之一。

　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，蝎毒Cn2并非簡(jiǎn)單地“抱住”蛋白質(zhì)，而是被一條N-糖鏈牢牢“摟住”。使得這條原本姿態(tài)靈活的糖鏈因固定毒素和通道而變得穩(wěn)定，并從“旁觀者”變“參與者”。這提示在藥物設(shè)計(jì)中，糖基化修飾也能實(shí)現(xiàn)分子膠效果，是不容忽視的重要靶位。

　　芋螺毒素ɩ-RXIA的策略截然不同。其攤開自己，像一根“分子繩索”橫跨通道表面，將第一和第四電壓感受域牢牢拴住，穩(wěn)住通道激活狀態(tài)。

　　研究團(tuán)隊(duì)還同期解開一個(gè)經(jīng)典謎題：ɩ-RXIA里罕見D-型苯丙氨酸獨(dú)特的手性構(gòu)型為毒素提供了更為合適的構(gòu)象，使其能以更適配的幾何姿態(tài)讓毒素的羧基末端與Nav1.6貼合。

　　子彈蟻毒素Pc1a則像一枚“分子楔子”，直接嵌入細(xì)胞膜脂質(zhì)界面，其同時(shí)接觸多個(gè)關(guān)鍵耦合部件，像膠水將其粘連。Pc1a不僅顯著降低激活電壓，還幾乎使鈉通道快速失活，使神經(jīng)元持續(xù)放電，這就解釋了子彈蟻叮咬為何引發(fā)劇烈且持久的痛覺。

　　據(jù)悉，這三種毒素對(duì)Nav1.6展現(xiàn)出了極高的亞型選擇性。通過結(jié)構(gòu)和突變實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)成功鎖定了決定這種選擇性的關(guān)鍵位點(diǎn)，將為設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)的Nav1.6調(diào)節(jié)分子奠定基礎(chǔ)。(完)